基因编辑是否能杀死致命疾病?

基因编辑 (半岛电视台)

在发达国家的一个中等城市的一家新医院里,两个候诊室相邻。

一个候诊室里,一家人正在等待一场排期已久的预约。他们的女儿患有一种罕见的遗传病。她的一个基因编码了一种无法正常发挥其功能的蛋白质,她的退行性疾病很可能是致命的。他们的医生即将讨论一种疗法,该疗法将会从受影响的器官中移除细胞,纠正遗传缺陷并重新注入她的细胞,从而使她的器官能够发挥其功能,而不会出现她和她的家人自她出生以来一直在治疗的先天性缺陷。

这种治疗非常昂贵,需要由一家初创公司资助的十年以上的付款计划,并且需要化疗和住院治疗。但这是一次性治疗,如果出现副作用,医生会对其进行研究。

在另一个候诊室,一对即将怀孕的夫妇正在等待与遗传学家进行会面。医生将为他们未出生的婴儿制定一个计划,即改变几行DNA序列,以在一种罕见的疾病开始出现之前就扭转它,并防止它遗传给他们的孙子。父母双方都携带致病的隐性基因,但因为有机会在受精后纠正它,他们决定尝试怀孕。这是超负荷的试管婴儿。

这两种情况都是前沿和实验性的。

第一种正在世界各地进行临床,并取得了一些惊人的成就。在美国,已有超过两例这样的基因编辑疗法被批准用于治疗失明、罕见的免疫和遗传疾病以及一些癌症。但这种疗法仍然非常昂贵,并且是为极少数人量身定制的。

第二种则被谴责了。许多政府都禁止胚胎内编辑,即变化将被复制到生殖细胞中并传递给后代。

但在未来几年中,其中一种或两种可能会变得更加普遍。3月,在伦敦英国皇家学会举行的第三届人类基因组编辑国际峰会上,科学家、遗传学企业家、伦理学家和决策者思考了该行业的未来。

2018年,中国遗传学家贺建奎宣布他编辑了双胞胎女孩胚胎的DNA,以保护她们在未来免受HIV感染。这一科学丑闻在同一阶段登上了全球头条。他让胚胎足月,被一些人称为“弗兰肯斯坦博士”,并被中国法院判处三年徒刑。

他的做法为新时代拉开了序幕,可以在其中编辑构成我们身体的代码。纠正遗传疾病的努力继续向前发展。

那么基因编辑领域的下一步是什么?它是否能消除以前被认为几乎无法治愈的罕见疾病?此类疗法的安全性如何?

简短的回答:尽管一些基因编辑疗法已经可用,但新一代工具可以加速寻找治疗遗传性疾病的方法。然而,使基因编辑治疗对更多患者来说负担得起且容易获得仍然是一个挑战,并且关键的伦理和安全相关问题仍然需要答案。

维多利亚·格雷,2019年在田纳西州纳什维尔的莎拉·坎农研究所拍摄的这张照片中,作为临床试验的一部分,她在那里接受了CRISPR基因疗法以治疗镰状细胞病 (AFP)

即将到来的“治愈”

数百项纠正人类基因组错误的新试验正在进行中。维多利亚·格雷上个月站在伦敦聚集的科学家和政策制定者面前讲述了她的故事,她是第一批有效“治愈”镰状细胞性贫血的人之一。这种遗传病影响着世界上数百万人,其中大部分在非洲和美国。

这种疾病源于人类DNA的单一突变,可使预期寿命缩短数十年。多年来,镰状细胞病的治疗进展不大,而且患者仍然希望通过止痛药、抗生素和膳食补充剂来控制疼痛。预计第一个通过基因组编辑的“疗法”将在未来几个月内获得美国食品和药物管理局的批准。而格雷曾参加过此类疗法的临床试验。

基因疗法将加入越来越多针对严重和罕见疾病的激进新疗法,但这通常往往需要花费数百万美元,并且还会伴随着医疗系统才刚刚开始考虑的未知风险。

费奥多尔·乌尔诺夫领导着位于加利福尼亚州伯克利的一个名为创新基因组学研究所的研究中心。该研究所的科学家正在开发针对数十种此类疾病的治疗方法,这些疾病直到最近才被认为是可以控制的,其中包括遗传性退行性失明、减缓身体自我滋养功能的血液疾病和损害肺功能的遗传性囊性纤维化。

该研究所使用的是CRISPR。这是一种基因组编辑工具,可将遗传片段与强大的蛋白质相结合,以精确查找和改变人类基因组上的目标。

乌尔诺夫表示,他乐观地认为他和其他研究人员将很快能够治愈那些最罕见的疾病,但他在部署这些尖端工具时保持务实、近乎谨慎的态度。

他告诉半岛电视台,“我不想把事情过于简单化。构建临床级CRISPR(药物])需要大量工作。但不是五年。”

他相信它会更快带来,尽管面临挑战。

他在通过Zoom接受采访时表示,“在美国,一家公司最近停止了一项(基因治疗药物)试验,因为(试验)中只有300名患者。好吧,那很不幸,但对于一个只有20人患上的疾病我们应该做些什么呢?”

20个人对一家大型生物技术公司来说不是一个盈利目标。但这正是乌尔诺夫的团队渴望迎接的挑战类型。他设想了一种针对罕见、严重疾病的治疗方案,可为个别儿童制定。

他表示,“我们的愿景,我们的梦想是(在)主要教学医院将会有一个CRISPR治疗中心,医生会在那里看到一个孩子。孩子的DNA会被读取,专业的遗传学家会找出导致这种疾病的原因,而(这个)CRISPR治疗小组就像一个快速反应小组。他们会加入该过程。”

加州大学伯克利分校教授、CRISPR基因编辑工具的共同发明人詹妮弗·杜德纳因基因组编辑与埃玛纽埃勒·沙尔庞捷获得2020年诺贝尔化学奖 (美联社)

“你不能取消编辑”

这一愿景尚未成为现实,并且在克服几个技术和监管障碍之前不会成为现实。

并非所有的遗传性疾病都可以受到同等的攻击。镰状细胞性贫血潜伏在骨髓中,骨髓是红细胞的来源。患者的骨髓可以被移除,它的细胞被编辑,剩余的细胞被清除并被纠正,干细胞被补充到体内。眼睛中的视网膜细胞失明可以通过眼睛注射(最终甚至是滴眼液)来实现。

但是,尽管进展很快,但到达大脑或肌肉中的细胞更具挑战性。虽然大多数基因疗法都是由改良病毒提供的,这些病毒是经过进化调整以发现和改变宿主基因组的机器,但新的小颗粒输送方法即将出现。

基因疗法需要重新思考医学的作用。大多数是一次性输注或提取,这会改变身体制造细胞的方式,并且会持续一生。乌尔诺夫称,“这让我们彻夜难眠。一旦你编辑了某人,你就不能取消他们的编辑。”

这就是为什么乌尔诺夫和许多其他研究人员坚持认为基因干预疗法必须只用于非常特殊的情况。他指出,“CRISPR尚未准备好治疗目前可以用现有药物治疗的慢性病。CRISPR的用武之地是,一种没有治疗选择的毁灭性疾病。”

乌尔诺夫表示,观察到接受CRISPR干预的人的“最长时间窗口”刚刚超过三年。他称,“三年后那个人有没有可能发展出什么东西来?是的。”接受最新一代基因疗法的患者可能要接受医生长达数十年的监测。

还有其他伦理问题在起作用。

例如,镰状细胞病负担最重的是非洲,这里也是最新疗法可能最后到达的地方。密歇根大学的生物伦理学家梅丽莎·科瑞通过这种疾病的视角研究公平和伦理。

她指出,“人们对基因编辑技术的前景持开放态度,但仍有一些人持怀疑态度,因为我们不知道镰状细胞病患者经历这一过程的纵向意义。”

这些担忧部分源自于歧视性医疗保健实践的历史。

华盛顿特区国家儿童医院10岁的镰状细胞病患者肯德里克·科默在世界镰状细胞日的棒球比赛中庆祝 (美联社)

承认“系统性压迫”

在美国,镰状细胞病患者大部分都是黑人。这种疾病的负担很重,使卫生系统在人的一生中损失数百万美元,并导致无数年的生产力损失。

一种新的治疗方法揭示了未解决的问题。科瑞称:“我们必须提出一个疑问,即为什么对如此多的人患上这种使人衰弱的疾病如此长期的忽视。它确实涉及排斥、结构性种族主义以及医疗保健系统如何运作、研究基础设施如何运作、科学努力如何运作等概念。

“这不仅仅是关于提供科学干预。这还是关于更广泛地审视这些世代相传的系统性压迫结构。”

第一个潜在的镰状细胞病治愈方法可能会惠及美国和欧洲数万名患者。虽然这是一个很大的数字,但这只是美国约10万名患有这种疾病的人中的一小部分。在全球范围内,每年有超过30万名婴儿出生时患有严重的血液疾病,例如镰状细胞性贫血和β地中海贫血,其中大多数在非洲。

治疗也可能很昂贵。这些是一次性治愈疾病的方法,否则这将使患者和卫生系统在一生中花费数百万美元。

这些疾病将在一生中花费患者和卫生系统数百万美元。科瑞表示:“随着这些技术的开发,随着它们越来越接近市场,我们希望真正关注我们如何考虑可以使用或无法使用这些技术的手头人群。”

喀麦隆医生安布罗斯·旺卡姆表示,在富裕国家以外的国家改善此类疗法的可及性的一种方法可能是吸取新冠病毒的教训。

旺卡姆领导一项名为H3Africa的泛非研究工作,该研究正在为生活在世界上基因最多样化的大陆上的人们建立一个遗传信息数据库。H3Africa的目标之一是确定适合不久的将来定制药物的基因靶点。

旺卡姆告诉半岛电视台“当新冠病毒封锁整个世界时,没有人会想到我们会开发一种基于基因组序列的疫苗,一种mRNA疫苗,并在世界范围内提供。我只能想象,如果我们有一个类似的项目,一个非常大的项目,不仅包括研究,还包括公平,我们可以像新冠病毒那样在数周内完成的方式加快完成。”

这种公平以前一直缺乏。非洲不得不等待新冠病毒疫苗很久,尽管全球北方存货过剩,但短缺仍在继续。然而,在疫情三年后,mRNA疫苗制造中心已在非洲六个国家启动,以应对未来的需求。

旺卡姆表示,“我们需要政治意愿。我们需要政策。我们还需要大量投资才能实现这一目标。什么时候实现?这很难说。”

目前,许多针对镰状细胞病和其他疾病的基因编辑方案都是在专家运营的设施中离体或体外完成的。人体细胞被移除、编辑和替换。随着体内(身体内部)技术的完善,一次性输注或注射即可纠正错误基因,该技术可以扩大规模并提供给更多接受者。比尔及梅琳达·盖茨基金会和全球基因治疗倡议等慈善团体正在支持研究体内技术,以治疗血液疾病和减轻HIV感染的负担。

英国摇滚乐队The Who的主唱兼美国青少年癌症组织的联合创始人罗杰·达尔特雷与来自弗吉尼亚州安南代尔的26岁的巴迪·卡西迪交谈,他患有杜氏肌营养不良症,研究人员认为基因编辑可以治愈这种疾病 (美联社)

未来会是什么样子

尽管目前只有一种基于CRISPR的疗法摆在美国监管机构面前,但有成千上万种罕见的遗传疾病可以通过 CRISPR 或类似方法进行靶向治疗,数百万潜在患者可以从中受益。

旺卡姆表示,镰状细胞疗法的批准可以加快治疗这些其他疾病的进展。

尽管如此,这种势头有其自身的风险,包括造成可能不合理的公众期望。

凯文·弗拉尼汉(Kevin Flanighan)是一名执业神经病学家和研究员,他看到了遗传性肌肉疾病的终结。弗拉尼汉位于俄亥俄州哥伦布市的诊所和实验室治疗患有杜氏肌营养不良症(DMD)的患者,这是一种毁灭性的遗传病。它主要影响男孩,导致肌肉从小就退化,并导致严重的并发症。它也是基因疗法新干预的目标,包括但不限于CRISPR,以纠正导致重要肌肉蛋白错误形成的遗传密码。

弗拉尼汉团队正在研究的一些基因干预措施在几年内不会进入试验阶段,但这并不意味着患者不会要求进行这些疗法。他告诉半岛电视台,“坦率地说,一个挑战是管理期望。我们有些家庭进来说,‘我想要CRISPR’,就好像这是一回事,或者‘我不想要标准疗法,因为我在等待CRISPR。’”

他称,“医生认为CRISPR是恢复功能或改变基因功能的许多不同方式。我们必须做很多教育来解释那里的选择范围。”

弗拉尼汉指出,这是他诊所工作的关键部分。他表示,“任何患有DMD孩子的父母都会被大量关于遗传学、剪接、蛋白质的信息所淹没,所以我们花了大量的时间在教育和期望管理上。”

弗拉尼汉的团队也在应对一项棘手的科学挑战。肌肉约占人体质量的一半。他指出,对于任何潜在的基因编辑疗法,这都是“我们必须进入的大量细胞核”。他的团队旨在纠正的基因是人类基因组中最大的基因之一:X染色体,该染色体上有240万个碱基对。

弗拉尼汉称,“我们的目标是多少,目前还不清楚。” 目前尚不清楚是否可以在人体外的细胞上进行治疗。但弗拉尼汉很乐观:“我非常希望我们能够找到对患者有长期益处的有意义的疗法。”

中国科学家贺建奎2月份在北京的新闻发布会上发表讲话,此前他曾因编辑双胞胎胚胎基因而入狱,其他科学家表示,至少在可预见的未来,这一过程仍有风险且太危险而无法进行 (美联社)

“不再受制于DNA序列错误”

不过此刻,基因编辑领域有点像《狂野西部》。

这些尖端药物的许多受益者都参与了与制药公司合作进行的学术试验,以在大型机构的财政帮助下接受改变生活的治疗。

其他人已经为自己或家人开发了试验。一些家庭已经筹集了大量资金来治疗他们的孩子。然而安全、成功的结果远未得到保证。2022年,由于药物的已知副作用,两名年轻人在接受数百万美元治疗致命疾病脊髓性肌萎缩症后死亡。

制药公司、保险公司和监管机构还没有明确的模式来说明如何为耗资巨大且服务于小部分患者的一次性治疗定价。在面临如何销售药物的不确定性后,药物已从市场撤出。

大多数科学家坚持认为,该领域还没有为理论上可行的一些影响更深远的方法做好准备,比如一个家庭要求编辑胚胎以纠正遗传错误并在疾病开始之前预防疾病的情况。

乌尔诺夫认为,“胚胎编辑不仅仅是在不知道有水的情况下跳进游泳池。这样做是蒙着眼睛,低着头,并且没有人在看。

他表示,“我们无法减轻的已知风险是如此严重,以至于用这种想法来诱惑人类,这是不道德的。”

这些危险是多方面的:当受精卵转变为孩子时,一个基因如何在多个发育阶段发挥作用?它如何在一生中发挥作用?如果编辑未达到目标怎么办?如果一些细胞受到影响而另一些细胞没有受到影响怎么办?当下游的负面影响被注意到时,在几个细胞变成数万亿之后,再进行干预是否为时已晚?

乌尔诺夫称,“我们不仅用未经检验的东西、不必要的东西以及风险远大于潜在利益的东西来诱惑我们的人类同胞。”

事实上,随着新疗法的出现,并且以前无法治疗的疾病可以治愈,这些风险可能是不必要的。

在伦敦举行的人类基因组编辑国际峰会上,据透露,一位名叫阿丽莎的13岁女孩在她的免疫细胞接受了一种新的基因疗法治疗后,几乎已经从致命的罕见白血病中解脱了一年。

正如马萨诸塞州哈佛大学附属遗传学研究所所长、化学家和进化生物学家刘如谦(David Liu)在会议上所描述的那样,这项工作正在开创一个新时代,在这个时代“我们不再受制于我们DNA中的序列错误。”

来源 : 半岛电视台